日前辉瑞（Pfizer）公司宣布，美国FDA批准Lorbrena（Lorlatinib，洛拉替尼）扩展适应症，用于一线治疗间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性非小细胞肺癌（NSCLC）患者。Lorbrena曾于2018年在美国获加速批准用于经治ALK阳性转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者。本次批准同时也将2018年的加速批准转化为完全批准。 此前，2018年11月，美国FDA批准洛拉替尼用于治疗既往接受ALK抑制剂治疗进展的ALK阳性转移性NSCLC患者。 洛拉替尼是一种第三代ALK抑制剂，专门用于抑制最常见的肿瘤突变以及并解决脑转移。在ALK阳性转移性NSCLC患者中，高达40%的患者在最初诊断时存在脑转移。 肺癌是全球癌症相关死亡的首要原因，NSCLC约占肺癌的80-85%，ALK阳性肿瘤发生在约3-5%的NSCLC病例中。高达40%的ALK阳性转移性NSCLC患者在初次诊断时表现为脑转移。虽然这些患者中很多对最初的酪氨酸激酶抑制剂（TKI）疗法产生应答，但是他们的肿瘤通常会再度恶化。而且，对于那些接受过第二代ALK TKI治疗，但是疾病继续恶化的患者来说，他们的治疗选择非常有限。 Lorbrena是一种酪氨酸激酶抑制剂（TKI），它在携带ALK重排的临床前肺癌模型中显示出高度活性。Lorbrena专门开发用于抑制对其他ALK抑制剂耐药的ALK基因突变，并可穿过血脑屏障，治疗脑转移瘤。 该适应症的批准是基于一项随机、开放、平行的关键性III期临床试验CROWN研究，共纳入296例既往未接受治疗的ALK阳性晚期非小细胞肺癌患者，进行随机1:1分配接受劳拉替尼单药治疗（n=149）或克唑替尼单药治疗（n=147）。 研究的的主要终点是基于盲态独立中心审查（BICR）的无进展生存期（PFS）。次要终点包括总生存期（OS）和BICR的肿瘤评估相关数据，包括客观缓解率（ORR）和反应持续时间（DOR）。对于基线时可测量的中枢神经系统（CNS）转移的患者，额外的结果测量是经BICR的ORR和DOR。 研究结果显示：经BICR评估，显示在既往未经治疗的患者人群中，与克唑替尼相比，洛拉替尼使进展或死亡风险降低72%（HR=0.28；95%，置信区间：0.19-0.41；p<0.0001）。 在试验中，评估了所有患者的中枢神经系统（CNS）受累情况。根据基线脑成像，在劳拉替尼组中有17例患者，在克唑替尼组中有13例患者存在可测量的脑转移。一项探索性分析显示，在这些患者中，由BICR评估的劳拉替尼组 VS 克唑替尼组的颅内客观缓解率（IC-ORR）为82% VS 23%；颅内反应持续时间（IC-DOR）≥12个月的患者比例为79% VS 0%。 ▲洛拉替尼组（蓝线）和克唑替尼组（红线）患者的无进展生存情况（图片来源：参考资料[2]） 对于脑转移的预防和缓解，劳拉替尼也表现出了显著优势。在12个月时，劳拉替尼组无颅内疾病进展的生存率为96%，而克唑替尼治疗组这一比例为60%。劳拉替尼将颅内疾病进展或死亡的风险降低93%！ “CROWN的数据显示Lorbrena可以显著改善ALK阳性非小细胞肺癌的一线治疗结果，包括那些出现脑转移的患者。”澳大利亚Peter MacCallum癌症中心肿瘤科的Benjamin Solomon博士说，“这一批准对患者来说是意义重大，因为针对通常进展迅速的侵袭性癌症，它提供了一种高效治疗选择。” 在接受洛拉替尼治疗的患者中，最常见的任何级别和3-4级实验室异常数据的不良反应（AEs）是水肿（56%）、体重变化（38%）、周围神经病变（35%）、高甘油三酯血症（22%）、认知能力（21%）、腹泻（21%）、呼吸困难（20%）。 在接受劳拉替尼治疗的患者中，34%的患者发生了严重的AEs；最常见的严重AEs为：肺炎（4.7%）、呼吸困难（2.7%）、呼吸衰竭（2.7%）、认知影响（2.0%）、发热（2.0%）。 在接受劳拉替尼治疗的患者中，有3.4%的患者发生了致命性AEs，包括肺炎（0.7%）、呼吸衰竭（0.7%）、急性心衰（0.7%）、肺栓塞（0.7%）、猝死（0.7%）。
间变性淋巴瘤激酶（ALK）是NSCLC重要的致癌驱动因子之一，在NSCLC患者中，有5%-7%的患者存在ALK突变。由于这一突变多见于年轻、不吸烟或轻度吸烟的肺腺癌患者，使用靶向药物之后较其他基因突变更加容易获得5年生存，ALK融合突变又被称为“钻石突变”。
去年11月发表在《新英格兰医学杂志》的中期分析结果显示，克唑替尼组的中位无进展生存期（PFS）为9.3个月，劳拉替尼组中位PFS尚未达到。
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